从美国FDA审评角度探讨新药研发的风险控制之六

从即日起，我们继续从美国FDA审评角度探讨新药研发的风险控制话题：

体外代谢试验结果与体内代谢过程的一致性

在药物早期开发阶段，我们会开展体外代谢研究，包括利用人和不同动物种属的肝微粒体、肝细胞、重组人CYP代谢酶等，考察药物稳定性、代谢途径与产物、CYP酶的抑制和诱导、Caco-2细胞渗透性、血液-血浆浓度比、血浆蛋白结合率等。然后，即开展体内代谢研究，包括啮齿类和非啮齿类动物体内单剂量及多剂量药动学以及体内药物在器官组织中的分布、各排泄途径下的排泄、体内代谢产物的鉴定等，从而获得药物生物利用度、半衰期，代谢产物等重要信息。尤其要关注人体特殊代谢产物，由于动物代谢产物浓度很低，常规的实验不能充分体现人体反应，可能需要进行针对代谢产物特殊设计的实验。这些研究对比较人和动物代谢异同、判断药物对代谢酶活性的影响、预测药物相互作用以及了解药物体内过程、代谢产物、与血浆蛋白的结合和靶器官浓度等有重要意义，为临床试验设计提供依据。